伊马替尼（imatinib）是一类选择性BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），因其对慢性粒细胞白血病（CML）患者的预后改善明显，一经问世，就开创了CML治疗的新时代，同时也开启了肿瘤分子靶向治疗的新时代。 2001年，德鲁克（Brian Druker）博士在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）上首次发表了伊马替尼治疗CML患者的Ⅰ期研究结果。研究录入的54例CML患者中，53例获得了完全血液学缓解，其中7例费城[Philadelphia（Ph）]染色体转为阴性。这是以往所有药物都没有获得的疗效，因此，研究结果一公布，立即引起了全世界的关注。 随后，Ⅲ期研究STI571（IRIS）的初期结果揭示，对于初诊CML患者，400 mg qd服用伊马替尼较干扰素α＋阿糖胞苷的联合治疗更为有效。 随着后续研究不断推进，伊马替尼目前已成为CML治疗的一线金标准。 最近，Druker博士和他的同事，再次于3月9日N Engl J Med上在线发表了伊马替尼治疗初诊CML随机对照研究的10年余随访结果。结果显示，伊马替尼治疗持续有效，且毒性事件未随使用时间增长而叠加。 研究初期纳入1106例18岁至70岁的初治CML患者，随机进行伊马替尼（400 mg qd）或每天干扰素α（500万IU/m2）联合阿糖胞苷（20 mg/m2，每月10天）。 研究过程中，对治疗无反应、疾病进展、丧失完全血液学反应、无主要细胞遗传学缓解、不能耐受毒副反应、不愿继续进行干扰素α＋阿糖胞苷治疗的患者可转入伊马替尼治疗。研究进行7年后，只继续伊马替尼的治疗，之前干扰素α＋阿糖胞苷治疗的患者，如果符合条件，可改为伊马替尼治疗。 此次，研究进一步公布了总生存、治疗反应和严重不良事件的数据分析结果，具体情况如下所示。 入组及随访数据 研究共入组16个国家177所医疗中心1106例患者，两个治疗组各入组553例。中位随访10.9年。 伊马替尼组267例（48.3%）患者完成治疗，（干扰素α＋阿糖胞苷）组363例（65.6%）患者因对治疗无反应或丧失治疗反应（31.5%）、无法耐受治疗副作用（26.2%）、不愿继续原治疗（8.0%）而转入伊马替尼组治疗。在改变治疗前，（干扰素α＋阿糖胞苷）作为一线治疗的中位时长为0.8年。 另一方面，伊马替尼组中，15.9%的患者因疗效不佳中断治疗，6.9%因治疗相关毒性事件停止伊马替尼治疗。伊马替尼作为一线治疗的中位时长为8.9年。 安全性数据 伊马替尼组一线治疗的患者中，9.3%出现严重不良反应（最常见的为腹痛，发生率为0.7%）。 伊马替尼组治疗第1年，39例患者发生心脏的严重不良事件，62例患者发生第二原发肿瘤（良性或恶性）。分析显示，治疗5年后，并未观察到任何新不良事件发生。 生存及疾病进展相关数据 伊马替尼组与（干扰素α＋阿糖胞苷）组疾病进展绝大多数发生于最初4年（前4年中，伊马替尼组34/38，阿糖胞苷组64/71）。 索卡尔（Sokal）评分高的患者较评分中等及低的患者10年OS率显著更低（68.6%对80.3%及89.9%）。 初始使用伊马替尼与先使用干扰素α＋阿糖胞苷后转入伊马替尼组患者死亡风险比为0.74（P＝0.04）。 细胞遗传学缓解情况 发生主要细胞遗传学缓解（完全缓解＋部分缓解）的中位时间为3.0个月。 发生完全细胞遗传学缓解的中位时间为5.8个月。 在接受伊马替尼治疗且可完整评估细胞遗传学缓解情况的304例患者中，发生主要细胞遗传学缓解患者预估的10年生存率为91.1%，而12个月仍未出现主要细胞遗传学缓解的患者，预估的10年生存率为85.3%。 综上所述 综合上述数据，研究者总结，2001年发布的随机对照研究证实，伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的疗效显著优于干扰素α＋阿糖胞苷；通过近11年的随访发现，伊马替尼的治疗有效性一直持续，且无毒性反应的叠加，对患者安全。 专家点评：规范化伊马替尼治疗亟待推进 作者 | 马军 （哈尔滨血液病肿瘤研究所） 德鲁克（Brian Druker）博士和他的同事，继2001年后，再次在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）上发表伊马替尼（imatinib）治疗初诊慢性粒细胞白血病（CML）随机对照研究的10年随访的结果。研究显示，伊马替尼组患者10年的生存率超过83%，完全细胞遗传学缓解率为82.8%。只有9.3%的患者出现了研究者认为的与研究药物相关的严重不良反应。这些不良反应主要发生在接受治疗的第一年，且随着时间的推移而逐渐下降。这说明伊马替尼治疗初诊的CML患者既非常有效，又十分安全，显示出了伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的巨大优势。 随着用药时间的延长，越来越多的CML患者从以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）中受益，随之而来的问题也逐渐显现出来。其中最受关注的问题包括能否实现停药（即无治疗缓解）？停药标准为何？最近，这方面的研究也来越多。综合各方面的研究可以发现，在获得深层的分子学缓解（MR4）至少一年或二年，且服用TKI时间更长的患者，约50%实现了成功的停药。 自2001年伊马替尼进入我国，随着我国的经济发展，人民的收入水平不断提高，越来越多的CML患者接受了伊马替尼的治疗。特别是随着诺华公司伊马替尼（格列卫）专利期满，国产仿制药物的出现，使得超过90%的初诊CML患者得到伊马替尼治疗，也使得越来越多患者的病情得到了有效控制，我国CML患者的生存期明显延长。但是，目前在我国谈论无治疗缓解为时尚早。 现在，我们所面对的首要问题是如何指导这些患者更好的规范使用伊马替尼，提高患者的依从性，加强患者对疾病监测重要性的认识，帮助所的CML患者了解，长期、规范的使用TKI治疗和监测是获得长期生存的重要保障，也是实现无治疗生存的前提。 就如同N Engl J Med刊登的同期述评里龙哥（Longo）博士说的那样，“虽然治愈肿瘤的征程才刚刚开始，但是伊马替尼治疗CML已经为我们指明了方向”。 伊马替尼就像黎明前那颗最闪耀夺目的启明星，拉开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。自伊马替尼之后，分子靶向药物如雨后春笋般的不断涌现，已经成为抗肿瘤治疗中不可或缺的重要组成成分。相信随着对肿瘤发生发展机制以及肿瘤耐药机制认识的不断进展，一定会出现越来越多的分子靶向药物，也会有更多新的治疗策略涌现。到那时，治愈肿瘤也许不再是梦想。
